Първите данни за селището датират от ІІ-ІІІв., когато римляни построяват крепостта "Калето". По време на турското нашествие в края на ХІVв. били унищожени голяма част от селищата в района. Оцелялото население е търсело спасение в трудно достъпните околности. Самата Мездра през средновековието съществува под името Торбарица - крепост и селище, също унищожени в края на ХІVв.

Мястото остава дълго време незаселено и поради тази причина известно като "мезрата" - празно и безлюдно място. Едва през първата половина на ХІХв. пастири от околните села се заселват в местността Принчовец по течението на река Каменица на 2км., западно от днешния град. Преди освобождението тук има между 15 и 20 къщи със "сиви покриви от тънки варовикови плочи" (Феликс Каниц) и 68 жители. От 1878г. мездренчани започват да се преселват в местността "Селището", като пръв тръгва кметът Данко Иванов.

При първото преброяване на населението в Княжество България на 1.1.1881г. град Мездра има 86 жители. В тогавашния Врачански окръг то е едно от трите най-малки села. Въпреки че през 1887г. е построен мост над река Искър, който свързва движението от София и Орхание (Ботевград) към Враца, селцето остава все така малко и през 1888г. домакинствата са 17, а жителите 76. Преломна за развитието на Мездра се оказва 1893г., когато започва строителството на ж.п. линията София-Роман. В продължение на 4 години по това трасе се струпват стотици работници, които полагат релси, строят тунели, мостове и гари, ремонтират пътища. На 20.ІІ.1897г. новата ж.п. линия се пуска в действие с водосвет, извършен от митрополит Константин, в присъствието на специално пристигналите с влак от София княз Фердинанд и княгиня Мария Луиза и гостуващият по това време в страната сръбски крал Александър, както и министър-председателя д-р Константин Стоилов.

Сред първите туристи, жадни да опознаят този откъснат дотогава край от родината са Иван Вазов и Алеко Константинов. Своите впечатления от пътуването си в край на март 1897г. Вазов описва в пътеписа "Пътни драсчици по линията София-Роман", публикуван във вестник "Мир", а Алеко в пътните бележки "София-Мездра-Враца" във вестник "Знаме". Години по-късно на път за родна Враца Васил Кънчов описва селото като прочуло се със своята станция и голямата спиртна фабрика ("София-Елисейна-Згориград-Враца-Мездра").
В края на 20-те години на ХХ век от старото селище остава само името, всичко друго е ново и носи отпечатъка на века. Официално Мездра все още е село, но не с плетенарките и оборите, а с нови къщи, общински и държавни учреждения. И докато през 1900г. Мездра има 311 жители, през 1920г. те вече са 1015. В архитектурно отношение селото добива постепенно вид на малък съвременен град. Благодарение на възпитаници на престижни германски учебни заведения западноевропейският стил се налага в Мездра и мездренските села. На 31.VІІІ.1950г. с Указ 435 Мездра е обявена за град.